黏多糖贮积症Ⅱ型（Hunter综合征）是一种可导致多器官功能损害的溶酶体贮积症，致死率高，治疗手段有限。因为缺乏高级别的临床试验数据，目前业内尚无统一的治疗指南，临床医师接诊此类患者倍感棘手。为了进一步完善Hunter综合征的规范化治疗，美国医学遗传学与基因组学学会根据其展开的Delphi研究将循证医学证据和专家共识有机结合发布了Hunter综合征的治疗实施意见，给临床医师提供了极具参考价值的信息。
目前现状
黏多糖贮积症Ⅱ型（Hunter综合征）是一种X染色体关联罕见性遗传性疾病，发病群体以男性为主，发病率为1/,~1/60,。Hunter综合征患者因为体内缺乏艾杜糖-2-硫酸酯酶(IDS)进而造成细胞溶酶体内糖胺聚糖（GAG）异常积聚最终诱发多系统器官功能损害。患者一般在2~4岁时出现临床症状，大部分患者在10~15岁时死于心脏或者肺部病变。
目前针对Hunter综合征的治疗大多为对症处理，“Elaprase”是唯一被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗该病的专科药物，该药为重组DNA来源的人纯化IDS，通过静脉注射补充患者组织细胞内缺乏的IDS，促进累积的GAG分解代谢，是酶替代疗法（ERT）的代表性药物[1]，该药在II/III期临床试验中被证实能减轻部分患者躯体症状，改善心肺功能并显示出延长生存期的潜力。虽然ERT对于重症患者的疗效缺乏可靠数据，但依然在临床用于治疗此类患者。ERT无法透过血脑屏障，因此对于改善患者的大脑损伤和认知功能无济于事。此外造血干细胞移植(HSCT)也处于探索阶段，疗效和安全性有待证实。
很遗憾的是，目前针对Hunter综合征的治疗缺乏统一的权威指南，现存的治疗准则更多的为一些专家共识，缺乏高级别临床数据支持，且不同版本的治疗推荐方案各有差异。ERT药物价格昂贵，但药物的介入时机、疗效评价、治疗时长等都是悬而未解的问题，为此美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）通过整合目前所有Hunter综合征治疗相关文献数据进行了系统回顾，试图将循证医学证据和专家共识有机结合，为临床实践提供可行方案。
核心问题专家组意见[2]
一、治疗开始时机
对这一问题，专家组达成了广泛共识：若患者基因型检测提示可发展为重型或已经出现重型症状，不论患者处于任何年龄阶段均应该启动ERT。若患者为轻型或基因检测无法预测亚型，则应在出现相关临床症状后才考虑启动ERT，具体哪些临床症状和体征可启动ERT尚存争议。此外专家就HSCT和ERT鞘内注射(IT-ERT)的应用意见未能达成一致。尽管专家组认识到了ERT家庭治疗的重要性，但对此也持谨慎态度，认为只有对于早期患者，且输液反应轻微可控的情况才考虑ERT家庭治疗。
二、停药时机
专家组在探讨这一问题时综合考虑了以下因素：已治疗时长、是否出现艾度硫酸酯酶抗体和过敏反应等。但除了重型患者以及过敏反应不可控的情况，专家组针对何时终止治疗这一问题尚未达成共识。专家组成员倾向于认为即使出现一些药物不良反应也应坚持使用ERT，因为绝大部分不良反应使用皮质醇、抗组胺药等即可有效控制。
三、治疗随访和监测
专家组就以下随访检测手段达成共识：临床检查评估肝脏大小；可靠的肺功能检查（PFT）；使用艾度硫酸酯酶抗体监测过敏反应；尿液GAGs分析；神经心理学测试。对于肝脏或脾脏的影像学检查以及常规颈部磁共振（MRI）的应用专家意见未达成一致。此外对于6分钟步行试验（6MWT）的应用，专家组也未达成共识，但若能规范可靠地开展该检查则可以考虑。
讨论展望
ACMG基于Delphi研究给出了以下推荐：
1.所有重型患者或基因型预测为重型的患者均应接受ERT治疗，尤其是已出现临床体征或症状的患者。
2.不论轻型还是重型患者，若出现临床体征或症状均应启动ERT治疗。
3.对于没有症状的轻型患者暂不需要接受ERT治疗。
4.对于处于疾病早期且输液反应可控的患者，可考虑在家接受规范化的ERT治疗。
5.患者若出现经标准方案和免疫调节剂处理后依然不可控的过敏反应，则需终止ERT治疗。
6.压力平衡（PE）小管和助听器可有效改善患者听力障碍。
7.可选择腹部MRI或者超声检查肝脾大小进而评估疗效，标准肺功能检查（PFT）、抗体检测、尿液GAGs检测、神经心理学测试均推荐为治疗随访手段，6MWT尚存争议，可酌情考虑。
ACMG推荐方案和既往指南以及专家共识有部分内容共通，也有所差异，主要表现在以下方面：
1.ACMG对于基因型预测为重型但未表现出临床症状的患者也推荐行ERT治疗。
2.拉美地区指南不建议6岁以下患者使用ERT治疗，ACMG推荐方案适用于所有年龄阶段患者。
3.既往指南建议ERT治疗6~12月时若没有观察到疗效或者患者临终前则考虑终止治疗，而ACMG方案对此没有明确的推荐。
4.随访监测手段和既往指南较为类似，兼顾了临床实用性和可行性。
ACMG提供的治疗意见依然强调高级别临床证据的重要性，因此对于部分缺乏数据支撑的问题未能给出专家共识。未来研究应着眼进一步明确或解决如下问题：
1.哪些情况不需要使用ERT治疗？
2.终止ERT治疗的条件和指征？
3.ERT治疗期间是否也应考虑诱导免疫耐受问题？
4.如何预防和处理中和性抗体的产生？
5.如何进一步明确HSCT相较于ERT的疗效和安全性？
6.一些创新疗法如IT-ERT和基因治疗的疗效如何？是否能转化到临床应用？
7.如何更好地评估治疗效果？如何探索新型临床评估手段或生物标志物以及评价终点？
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参考文献[1]