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肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的最常见遗传原因是C9orf72基因中的GGGGCC重复扩增。
年1月21日，MayaMaor-Nof等人在Cell在线发表题为“p53isacentralregulatordrivingneurodegenerationcausedbyC9orf72poly(PR)”的研究论文，该研究开发了一个平台，可以在变性过程中询问神经元内的染色质可及性和转录程序。该研究提供的证据表明，从C9orf72重复扩展翻译出来的表达二肽（脯氨酸-精氨酸）重复蛋白聚合物的神经元激活了高度特异性的转录程序，例如单个转录因子p53。
在C9orf72小鼠模型中，小鼠中p53的缺失可以完全挽救神经元的变性，并显著提高存活率。p53的降低还挽救了蛋白聚合物（甘氨酸-精氨酸）引起的轴突变性，增加了C9orf72ALS/FTD患者诱导的多能干细胞（iPSC）衍生的运动神经元的存活，并减轻了C9orf72果蝇模型的神经变性。该研究显示p53激活下游转录程序，包括Puma驱动的神经变性。这些数据证明了通过转录因子结合事件动态调节的神经变性机制，并提供了将染色质可及性和转录程序概况应用于神经变性的框架。
肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和额颞叶性痴呆（FTD）是两种毁灭性的神经退行性疾病。ALS是与运动障碍和麻痹相关的运动神经元疾病，而FTD与认知和行为障碍相关。两种疾病都有一些临床重叠和相似的神经病理学特征，包括在患病个体的大脑和脊髓中RNA结合蛋白TDP-43的聚集。两种疾病也通过遗传学联系在一起，包括C9orf72基因突变是FTD和ALS的最常见原因。C9orf72突变是该基因的第一个内含子中较大的GGGGCC重复扩增。这种突变可能导致疾病的几种不同方式。一种是由于C9orf72表达降低导致功能丧失；另一种是通过积累含GGGGCC的RNA（以及由反义转录物产生的GGCCCCRNA）来隔离关键的RNA结合蛋白干扰基本细胞过程；或者是含重复序列的RNA可以翻译成二肽重复序列（DPR）蛋白。这些DPR包括甘氨酸-丙氨酸（GA），甘氨酸-脯氨酸（GP），甘氨酸-精氨酸（GR），脯氨酸-精氨酸（PR）和脯氨酸-丙氨酸（PA）。它们积聚在具有C9orf72突变的患者的大脑中，其中一些在细胞和动物模型中具有细胞*。值得注意的是，富含精氨酸的DPR，GR和PR是*性最高的，但令人困惑的是，这两种DPR并没有那么丰富在患者大脑中。另一方面，这些有*的DPR可能是疾病早期方面的关键因素，但是由于它们的*性很大，因此最终阶段不会以可检测的水平存在。新兴的研究表明，ALS和FTD中表观遗传调控的改变具有一定作用，包括DNA甲基化，染色质重塑和组蛋白翻译后修饰。为了探索表观遗传学的景观和驱动神经变性的细胞机制，该研究试图定义基因表达的程序及其在神经元中对致病性蛋白质积累的响应。基因表达受转录因子（TFs）与基因组中特定DNA序列基序结合的调控。TF并不总是能够访问这些结合位点，因为DNA被包装到了染色质中。使用测序法（ATAC-seq）进行转座酶可及染色质的测定是一种高通量方法，可对具有开放染色质位点的基因组区域进行定量。该技术已被用于解决各种各样的生物学问题，分析了染色质状态和DNA可及性的表观遗传学特征。由于技术困难，ATAC-seq尚未应用于原代神经元。为了分析由ALS相关蛋白聚集引起的神经变性的表观基因组学情况，该研究开发了适用于原代神经元的ATAC-seq的改进版本。该研究发现，C9orf72-ALS/FTD相关的poly（PR）激活了染色质可及性的显著特异性标记，涉及肿瘤抑制基因p53的转录靶标。该研究发现揭示了p53作为由poly（PR）引起的神经变性的介体的意外作用，并提供了一个示例，说明了如何将ATAC-seq应用于神经元以定义神经变性的机制。参考消息：