年3月1日起，新版国家医保药品目录将正式启用。此次医保目录调整，不仅惠及的治疗领域更广泛、也更好地实现了药品审批与医保评审「无缝衔接」。此次谈判成功纳入新医保目录的药品中，就包括治疗罕见病「多发性硬化」的口服药物「西尼莫德」和「芬戈莫德」。年5月，「西尼莫德」作为「国家Ⅰ类新药」通过优先审评获批上市，同年12月成功通过谈判纳入新版医保目录，使饱受疾病困扰的中国患者得到了与国际接轨的、高效合理的治疗，也极大地减轻了患者的经济负担。在2月28日第十四个国际罕见病日到来之际，丁香园有幸邀请到上海交通大医院神经内科的刘*主任和陈晟教授为我们介绍「新医保目录下，多发性硬化的治疗策略」。
不仅「扬汤止沸」，更要「釜底抽薪」
多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，以反复出现的急性复发和缓解为主要特点，病变累及多个器官。在病程初期多以复发缓解型MS（RRMS）为主[1]，随着病程进展，30-40%的RRMS患者在6-10年后转化为继发进展型（SPMS）[2-4]，残疾累积加重，对运动功能和认知功能造成不可逆的伤害，严重影响患者的生活与工作。
急性复发期的治疗以短期大剂量的糖皮质激素冲击为主，能快速地减轻症状；缓解期的治疗则以预防复发、延缓疾病进展为目标，使用疾病修正治疗（DMT）药物已经成为国际公认的治疗标准。我国MS患者普遍缺乏长期、规范的治疗，绝大部分患者只接受了急性期的激素治疗，仅有10%使用了DMT药物[5]。短期的激素治疗仅能应对一次复发，帮助患者快速缓解，对于长期的病程没有太大的帮助，相当于「扬汤止沸」；而MS是一个终身性疾病，只有长期坚持使用DMT药物，才能真正控制疾病，减少复发、延缓进展，实现「釜底抽薪」。
把握「*金治疗窗」，与时间赛跑
由于MS的鉴别诊断较为复杂，许多患者面临诊断困难、诊断延迟的问题。排除万难明确诊断之后，又缺乏对于缓解期治疗的必要性的认识，导致DMT使用的延误，耽误了病情。我们常说「时间就是大脑（TimeisBrain）」，对于MS同样也适用。除了反复出现的炎症导致临床复发以外，神经变性始终存在于MS病程中，且随着病程而不断加重，导致残疾累积、脑萎缩加快[6]。MS的病程中存在两个「*金治疗窗」，把握时机尽早启动DMT治疗，对于患者长期获益至关重要。
第一，从识别到确诊后启动治疗的时间窗。此时病理表现以炎症为主，活化病灶多，伴随脱髓鞘以及髓鞘再生和修复[7]，呈现复发-缓解的特点。此时启动高效DMT治疗以控制炎症反应，可以减少临床复发次数与病灶累积，同时延缓残疾进展与脑容量损失。芬戈莫德是全球首个口服DMT药物[8]，于年被美国FDA批准上市，年7月在中国获批上市（治疗10岁及以上复发型多发性硬化的患者），作为1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，芬戈莫德可以与外周淋巴结和中枢神经系统中表达S1P受体的细胞结合，发挥外周抗炎和中枢神经保护的双重机制[9,10,11,12]。全球Ⅲ期临床研究FREEDOMS显示，芬戈莫德相比安慰剂可以降低年复发率54%，减少磁共振病灶（新发/扩大病灶）74%[13]，极大地减轻患者的疾病负担，更减少了因住院治疗带来的经济负担和误工、误学带来的间接损失。
第二，从疾病复发缓解期到继发进展期的时间窗。随着年龄增加、病程进展，髓鞘再生和修复作用减弱，神经胶质损伤和神经元变性加剧，患者的残疾逐渐加重，认知下降越来越明显[7]。从病理上看，进展期的患者血脑屏障关闭，以中枢神经系统内区隔化的炎症为主要病理特征，这阶段应尽早使用可以透过血脑屏障，与中枢神经系统直接作用的DMT药物，尽早实现神经修复、延缓残疾进展。西尼莫德是一个高选择性的S1P受体调节剂，在外周抗炎的基础作用之上，还可以穿透血脑屏障[17]，与星形胶质细胞和小胶质细胞表面的S1P1受体结合，通过减少两者的增生减少中枢炎症，发挥神经系统保护作用[18]；同时，可与少突胶质细胞表面的S1P5受体结合，促进髓鞘再生，实现神经修复[19,20]。
MS治疗新时代，新武器带来新希望
西尼莫德作为全球同步上市的创新DMT药物，能够快速获批并「跑步」进入医保，得益于它独特的机制和强大的疗效。西尼莫德是全球第一且唯一对有进展的RMS实现神经修复、延缓残疾进展的口服DMT药物[21,22]。全球大型III期临床研究（EXPAND研究）结果于年发表在《Lancet》杂志[17]，该研究核心期结果显示：与安慰剂相比，西尼莫德治疗可使6个月确认残疾进展（6m-CDP）的风险显著降低26%[17]。
多状态模型分析显示：相比安慰剂组，使用西尼莫德可使有进展的RMS患者轮椅时间延缓4.3年[23]。为患者争取更多站立行走的时间，减轻了患者本人的疾病负担、家属的照护负担以及整个家庭的经济负担，对于提升患者的生活质量至关重要。
年5月在第六届欧洲神经病学大会（EAN）上发布的基于EXPAND研究的一项子研究数据力证西尼莫德促进髓鞘再生、实现神经修复的功能[24]。MTR即磁化转移率，可反映脑组织结构的完整性，其变化被认为是脑内髓鞘密度变化的标志。MTR随急性脱髓鞘而降低，随髓鞘再生而升高。从0-24个月MTR的变化可以看出，无论在外观正常脑组织、皮层灰质还是在外观正常白质区，西尼莫德与安慰剂相比可显著延缓上述脑组织中MTR值的降低，表明使用西尼莫德可以有效减少髓鞘脱失、促进髓鞘再生。
全脑和灰质萎缩是MS患者认知下降的关键因素[14-16]；研究显示，复发缓解阶段，MS患者灰质萎缩的速度是健康人群的3.4倍；而进入进展阶段，灰质萎缩速度是健康人群的14倍[14]，因此，除了「看得见」的临床复发和残疾进展，更要