AlanLipkus
SeniorDataAnalyst
美国化学文摘社
年，新药创新依然强劲。美国食品药品监督管理局(FDA)在年一共批准了53款药物，为二十多年来第二高的批准数量，这是制药行业生产力的一个积极指标。化学结构创新是FDA去年批准了的许多小分子药物背后的驱动力。
FDA在年批准的新药包括小分子、抗体、抗体-药物偶联物、多肽和寡核苷酸。其中，具有环结构的小分子药物仍占主导地位，在批准的新药中，有31款药物为具有环结构的小分子(不包括诊断性显像剂)。在这些小分子药物中，65%(即20款药物)的化学结构是新颖的，这意味着它们至少有一个基于新分子形状的新分子实体(NME)。在本文中，我们将探讨一些新药及其分子形状对临床的影响。
分子形状的重要性
化学结构创新和药物取得临床与商业成功的潜力之间存在着明显的联系。事实上，与其他小分子药物相比，化学结构新颖的药物被FDA指定为突破性疗法的可能性要高出2.5倍，成为重磅药物的可能性要高出2倍。
我们最近发表在美国化学会《药物化学快报》(ACSMedicinalChemistryLetters)上的论文阐述了通过药物的化学结构来评估药物创新的价值。因为化学结构和药理活性之间有着直接的关系，所以将药物的创新性与其分子结构联系起来是有意义的。大多数小分子药物的作用取决于它们与蛋白质上特定位点的结合能力，这些位点是人体内自然产生的某些分子的作用位点。例如：一种药物可能比天然分子的结合力更强，从而阻止了该分子实现其生物学功能。因此，药物结合到所需位点的能力是其分子结构的功能。
常用来分析药物结构的概念工具之一是药物的骨架。它被定义为分子结构的一部分，由所有的环和连接环的链段组成。药物结构的这一部分很重要，因为它的作用是固定特定的化学基团，这些化学基团必须以特定的方式定位，以便与药物靶点的结合位点相互作用。具有相似药理活性的药物具有相同的骨架并不罕见。可以通过忽略某些化学细节(例如，特定类型的元素和键)来进一步简化骨架，并将其视为一个抽象形状，如下图所示。
图1：药物分子形状和骨架的定义示例
尽管分子形状简单，但它们经常被用来比较化学结构，而且可以被用来评价药物的化学结构创新。如果一款最近被批准的药物的分子形状从未出现在任何以前被批准的药物的化学结构中，我们就认为它在结构上是新颖的。这类药物有效地开辟了“化学空间”的新区域，因此我们称其为原创药物。
骨架和形状的概念只适用于至少有一个环的分子，大多数药物分子都满足这一条件。FDA在年批准的33款小分子药物中，有31款至少有一个环。根据我们的新分类方案，其中有20款是化学结构新颖的原创药物。
如需更深入地了解基于化学结构新颖性的药物创新特征，请复制下方链接，参阅美国化学文摘社发表在美国化学会《药物化学快报》(ACSMedicinalChemistryLetters)上的开放获取文章ApproachtoAssessingtheInnovativenessofNewDrugsFindsAcceleratingRateofInnovation。