SMA
一位来自美国德克萨斯州的准妈妈正欣喜的等待着新生命的降临，随着孩子的顺利出生及健康成长让整个家庭沉浸在幸福的喜悦之中，但是好景不长，孩子便再也无法动弹。经过一系列测试后，孩子被诊断出患有脊髓性肌萎缩症，这是一种神经肌肉疾病，可以阻断全身肌肉的运动[1]。
什么是脊髓性肌萎缩症（SMA）？
脊髓性肌萎缩症（spinalmuscularatrophy，SMA）属常染色体隐性遗传神经退行性病变，是由SMN1基因的纯和缺失或突变所致，SMN1基因存在于染色体5q11-5q13区。SMA疾病是仅次于囊泡纤维症居于第二位的遗传性致死性疾病，婴儿发病率为1:到1:之间，每40～60人中有1位杂合子携带者[2]。年5月11日国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》（国卫医发〔〕10号），其中脊髓性肌萎缩症也被收录其中，成为名副其实的“罕见病”。
SMA的临床分型和遗传学背景
临床上根据疾病的严重程度和发病年龄将SMA分成不同的亚类型，主要有以下几种：
0型是最为严重的一种类型，病人需要从出生或出生后不久便开始进行呼吸辅助，通常在短短几周内死亡；
Ⅰ型（又名Werdnig–Hoffmanndisease），一般在6个月之前发病，病情严重。这些患儿无法独自站立并且一般2年内就会走到人生的终点；
Ⅱ型属于中等严重型，发病年龄一般集中在6-18个月，患儿通常能够自主站立。此种类型患儿平均寿命会有所缩短，主要是由于呼吸系统的诸多并发症，尽管存在一系列残疾，但大部分都能成年；
Ⅲ型（又名Kugelberg–Welanderdisease）通常出现在3岁左右，患者能够行走并且具有正常的平均寿命；
Ⅳ型是SMA中最温和的一种，一般成年才发病，具有正常的平均寿命以及相对更好的生存质量。
虽然各种类型的SMA有着不同程度的临床表型但却有着相同的遗传缺陷---SMN1的纯合缺失或点突变，导致SMN功能蛋白的缺失。人类拥有独一无二的SMN1基因拷贝—SMN2，该基因与SMN1基因相比，几乎具有相同的编码序列。但是在外显子7的开始处存在一个核苷酸的差异，导致大多数SMN2的转录本具有不同的可变剪接。正常情况下，SMN1的剪接会形成全长mRNA并翻译成全长SMN蛋白（个氨基酸，32kDa）（如图2）。
图2：SMN1和SMN2mRNA的剪接和蛋白的产生[3]
相反，选择性剪接导致SMN2中外显子7的去除，导致mRNA缩短，编码截短且不稳定形式的SMN蛋白（SMNΔ7;个氨基酸，30.5kDa），随之被迅速降解。然而，少数SMN2mRNA前体物在剪接后仍保留外显子7，这导致产生不同水平的全长SMN，该过程受发育阶段和组织类型的影响。更重要的是，SMN2的存在能够有效地为患者中SMN1的丢失提供备份。通过对SMN1衍生蛋白和SMN2衍生蛋白之间的差异起始于mRNA的可变剪接的认识，促进了对SMA发病机制的了解，同时也促进了SMA治疗药物Nusinersen的发展。
临床诊断
从最初的共识发表到现阶段，SMA的诊断流程没有经历太多改变，随着科学的不断发展，其遗传背景信息已经愈发明晰。SMA主要以进行性、对称性肢体近端和躯干肌肉无力、萎缩为主要表现，患者最终死于呼吸衰竭和严重的肺部感染。病情会累及到身体广大部位，引起周身性的反应。
研究表明，SMN1缺失突变携带频率存在差异，亚洲人的携带频率最高达2.4％。SMN基因座所在区域位于人5号染色体上的一个反转重复区，该区域包含一个SMN1的旁系同源基因SMN2。SMN2在所有SMA患者中都是完整的。然而，在一般人群中，SMN2拷贝数存在0和4个拷贝数的变化。SMA患者携带至少1个SMN2拷贝。
SMA的诊断基于分子遗传学检测。SMN1/SMN2的基因检测非常可靠，当经过传统检测怀疑为SMA时需要进行基因检测。
图4：SMA的诊断流程[4]
SMA在治疗方面的发展和进步
目前，已经获批的治疗药物Nusinersen被称为“天价药”，在美国，一针的定价为12.5万美元，第一年的治疗费用约75万美元，第二年的费用降低一半至37.5万美元。对于国内患者而言，这样的价格无疑也是天价。因此当前阶段做好致病基因的筛查，防止SMA患儿的出生是符合当代国情，提高人口素质，减少家庭和社会经济、心理负担的最好办法[5]。其他几种疗法仍处于临床前或临床开发阶段（如表）。
表1：SMA目前的治疗发展情况概览[3]
SMA的携带者筛查与产前诊断
SMA是常染色体隐性遗传疾病，携带者频率约为1/60~1/40，因此及时进行携带者基因筛查（育龄夫妇为主的正常人群体）和必要的产前基因诊断（孕妇），是目前公认的有效预防措施。对于正常人群的SMA致病基因携带者筛查有助于判断子代患病风险情况，有效指导生育；对于曾经有SMA患儿生育史的夫妇，再次妊娠时SMA患儿的再发风险为25%，因此每次妊娠期间均需要进行产前诊断，必要时可进行人工辅助生殖（PGS/PGD）干预。
安诺优达SMA携带者筛查
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能够检测SMN1的基因拷贝数
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适用于育龄/已孕女性及SMA携带者的配偶
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参考资料：
[1]《ParentspushforTexastoscreenallnewbornsforspinalmuscularatrophy》--THETEXASTRIBUNE.
[2]周凤敏,邹丽萍,宋昉,etal.脊髓性肌萎缩症诊治进展[J].中华神经医学杂志,,11(3).
[3]GroenEJN,TalbotK,GillingwaterTH.Advancesintherapyforspinalmuscularatrophy:promisesandchallenges[J].NatureReviewsNeurology,.
[4]Diagnosisandmanagementofspinalmuscularatrophy:Part1:Re