编译：吴越
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人们对旨在降低突变蛋白水平的药物寄予厚望，但研发已经停滞不前。
导致亨廷顿舞蹈症的亨廷顿蛋白的一种突变形式积聚在神经细胞中。（图源：FredericSadou,ISM/SciencePhotoLibrary）据报道，两家制药公司已经停止了针对亨廷顿舞蹈症（Huntington’sdisease,HD）的基因靶向疗法的临床试验，此前这些药物的表现令人失望。
亨廷顿舞蹈症是一种影响认知、行为和运动的不治之症，研究人员曾希望这种被称为反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotides,ASOs）的治疗方法能改变亨廷顿舞蹈症的游戏规则。但罗氏和浪潮生命科学公司相继发布的公告，对那些受到亨廷顿舞蹈症影响的人造成了毁灭性的打击。今年3月中旬，罗氏宣布暂停其ASO药物Tominesen的三期临床研究。一周后，浪潮生命科学公司表示，将停止开发其两个处于I/II期临床试验的亨廷顿舞蹈症ASO。在此之前，无论是科研人员、临床医生，还是制药公司，围绕ASO药物的研发总是发出积极的声音。停滞不前的ASO药物研发让整个亨廷顿舞蹈症患者社区感到震惊。
问题蛋白质
ASO是DNA或RNA短链，通过与缺陷基因产生的RNA序列结合来修饰特定蛋白质的产生。亨廷顿舞蹈症相关的基因Htt编码亨廷顿蛋白，这种蛋白在大脑中被激活。健康人的Htt基因携带10-35个拷贝的重复序列CAG，该重复序列编码一个多谷氨酰胺结构域。而亨廷顿舞蹈症发生在那些重复次数较多的人身上，尽管在那些重复次数在36-39次的人中表型不那么严重。亨廷顿舞蹈症发病的平均年龄为40岁，并且与该三核苷酸CAG重复序列的长度呈负相关。当重复次数超过60次时，患者在青少年时期就会发病。亨廷顿的症状以进行性神经退化为特征，这会导致运动和认知功能的严重中断，以及精神障碍。死亡通常发生在症状出现后大约15年内。罗氏和浪潮生命科学公司都在开发ASO化合物，旨在降低由此产生的突变亨廷顿蛋白水平。
Tominesen靶向正常和有缺陷的Htt基因产生的RNA链上的CAG重复序列，标记的序列最后被RnaseH1酶降解。在经历了I/II期试验后，人们对罗氏药物的乐观情绪飙升，Tominesen显著降低了脑脊液中突变的亨廷顿蛋白水平，并且没有严重的副作用。但在今年早些时候对数据进行了有计划的审查后，一个独立的专家委员会建议提前终止试验，他们得出的结论是，该药物的潜在益处并未超过其风险。
4月27日，在美国亨廷顿舞蹈症研究机构CHDI基金会举行的一次会议上，罗氏公司透露，该试验已经暂停，因为Tominesen未能显示出比安慰剂更高的疗效。并且当更频繁地服用时，可能会导致更糟糕的结果。
最糟糕的结果
第三期的Tominesen临床试验测试了两种剂量方案：基于早期试验的最高安全剂量，毫克的药物，每8周或每16周给药一次。报告显示，69周后，接受八周疗法的患者比安慰剂组的患者出现了更明显的运动功能和认知等领域的恶化。16周治疗组的参与者比8周治疗组的参与者有更好的结果，但与给予安慰剂的参与者相比，总体上没有获得任何好处。除此之外，与安慰剂组相比，治疗组的患者还显示出大脑脑室空洞的增大，而这一过程通常发生在未经治疗的亨廷顿舞蹈症患者中。
Tominesen的失败可能有几个因素。首先这种药物会同时抑制正常和突变的亨廷顿蛋白的产生，而正常蛋白质水平的下降可能会造成问题。其他可能的原因是ASO没有到达大脑的正确部位，或者亨廷顿舞蹈症在试验参与者中进展太快，药物无法发挥作用。当然，还需要几个月的进一步分析才能查明哪里出了问题。目前罗氏的结果还只是初步的，更重要的数据还在评估中。
谨慎乐观对待
浪潮生命科学公司的试验是测试针对缺陷基因中的小突变的ASO，这种突变被称为单核苷酸多态性（SNPs），但是这只发生在部分亨廷顿舞蹈症患者中。该策略目的是让正常的亨廷顿蛋白水平相对保持不变。遗憾的是，在早期的I/II期试验中，两种这样的化合物均未能显著降低突变亨廷顿蛋白的水平，导致该公司放弃了这两种化合物的开发。这是一个与Tominesen不同的问题，Tominesen确实降低了突变蛋白的水平，但似乎并没有减缓疾病的进展。
尽管亨廷顿舞蹈症基因疗法的希望已经破灭（或者说暂时破灭），研究人员仍在热切等待ASO治疗运动神经元疾病（肌萎缩侧索硬化症，简称ALS）的大型III期试验的结果。与早期的Tominesen试验不同，ALS药物的I/II期试验确实显示出在那些ALS快速发展的人中减缓疾病进展的迹象。
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