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大大卷
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翊竑
#神经退行性疾病#
Tau蛋白病（tauopathy）是一类神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）、进行性核上性麻痹（PSP）等等。Tau蛋白病的病理特征包括β-淀粉样蛋白在脑中沉淀、Tau蛋白过度磷酸化导致神经原纤维缠结（NFT）以及大脑萎缩。
Tau蛋白病的致病因素复杂，尽管在Tau蛋白病发展早期就会出现Aβ和tau的病理变化，但这不足以完全介导神经退行性变。越来越多的研究发现，星形胶质细胞激活导致的神经炎症才是导致tau蛋白病退行性发展的原因。
在大脑遇到创伤、感染、神经变性和局部缺血等病理性刺激下，星形胶质细胞会激活为反应性星形胶质细胞（reactiveastrocytes或astrogliosis）。反应性星形胶质细胞导致免疫介质激活和促炎细胞因子释放，进而影响神经退行性变。同时，反应性星形胶质细胞或星形胶质细胞增生也是tau蛋白病的一项重要病理特征。然而，星形胶质细胞对神经退行性过程的作用机制尚未完全阐明。
年2月16日，华盛顿大学医学院的GilbertGallardo研究组在ScienceTranslationalMedicine上发表了题为Astrocyticα2-Na+/K+ATPaseinhibitionsuppressesastrocytereactivityandreducesneurodegenerationinatauopathymousemodel的研究论文，揭示了星形胶质细胞中的α2-Na+/K+ATPase（α2-NKA）是神经退行性发展过程中的关键调控因子，抑制该因子可以减弱星形胶质细胞反应性，进而防止tau相关的病理表现。
GilbertGallardo等之前就在ALS人类脊髓样本和ALS小鼠模型（表达人源SOD1G93A）的星形胶质细胞中，发现α2-Na+/K+ATPase（α2-NKA）显著富集。当敲低ALS小鼠模型的α2-NKA时，可保护运动神经元免于退化，意味着α2-NKA也许调控神经退行性变。在本工作中，研究者们在AD患者颞叶皮层和PSP患者大脑分别检测ATP1A2基因（编码α2-NKA）的表达，与正常对照相比，这两种疾病中α2-NKA表达量也显著增加。
研究者们首先建立了tau-tg小鼠模型，该小鼠模型有类似人类tau蛋白病的病理特征，包括脑萎缩和胶质细胞反应性，并随年龄增大而增加。对3、6和9个月大的tau-tg小鼠中的α2-NKA和GFAP蛋白（反应性星形胶质细胞增生的指标）进行免疫印迹分析，显示α2-NKA和GFAP表达量均随年龄增长。α2-NKA的含量升高与星形胶质细胞增生相吻合，意味着α2-NKA可能通过调节星形胶质细胞反应性来影响tau蛋白病的发生。
研究者们推测，抑制α2-NKA会减轻tau-tg小鼠的星形胶质细胞增生，从而预防tau蛋白病。Tau-tg小鼠模型6个月时尚处于疾病早期，还没有明显的星形胶质细胞增生，8个月即处于疾病中期，有了明显的星形胶质细胞增生和tau病理学。研究者们据此分别设计了预防性和治疗性试验（图1），通过手术皮下植入微型渗透泵，将地高辛或对照载体输送至6个月（预防）及8个月（治疗）大的tau-tg小鼠心室。
图1预防性试验（上）和治疗性实验（下）中注射地高辛的时间轴
两种试验均发现地高辛抑制了tau-tg小鼠的疾病进展。预防性试验中，相比对照小鼠（tau-tgcontrol），小鼠注射地高辛（tau-tgdigoxin）后，海马亚区病理性tau的积累显著减少，并且海马体积、心室体积和梨状皮质厚度等脑萎缩指标显著改善。治疗性试验中，相比对照小鼠发生脑萎缩，tau-tgdigoxin小鼠的脑容量保持效果更佳。评估tau-tg小鼠的筑巢行为，注射地高辛小鼠的巢穴评分显著提高，未撕裂的巢穴重量减少，证明tau-tgdigoxin小鼠筑巢行为得到改善。
除了利用地高辛抑制α2-NKA，研究者们也利用GFAP启动子驱动的shRNA特异性敲低α2-NKA。结果发现，选择性敲低α2-NKA也可以阻止tau-tg小鼠的疾病进展并保持脑容量。
接着，研究者们探索抑制α2-NKA是如何对神经退行性变起到保护作用的。研究人员对上述治疗及预防试验中小鼠的GFAP（反应性星形胶质细胞增生标志物）和IBA1（小胶质细胞增生标志物）进行荧光成像定量分析（图2）。结果发现，相比tau-tgcontrol，tau-tgdigoxin的反应性星形胶质细胞和小胶质细胞增生均大幅减轻。
图2治疗性试验中，地高辛抑制α2-NKA大幅降低星形胶质细胞（GFAP）和小胶质细胞（IBA1）反应性
进一步，研究者们探索抑制α2-NKA对神经炎症的影响。在non-tg、tau-tgcontrol及tau-tgdigoxin小鼠中，通过ELISA分析了TNFα、IL-6、IL-1β、IL-10、CXCL10及Lcn2几种炎症因子的表达情况（图3）。结果表明，相比对照tau-tgcontrol小鼠较高的炎症水平，tau-tgdigoxin小鼠的神经炎症相关因子水平得到大幅缓解。这些结果意味着，抑制α2-NKA减弱了星形胶质细胞增生中的炎症途径，实现对神经的保护功能。
图3抑制α2-NKA可减弱神经退行性疾病发展中的神经炎症
最后，研究者们还发现Lcn2炎症因子受到α2-NKA的调节，单独Lcn2过表达也会促进整个海马体中tau相关病理的显著增加。由于Lcn2可增加神经元细胞外tau摄取而导致tau蛋白积累，作者猜测，抑制α2-NKA来降低Lcn2表达量也可能是神经保护的机制之一。
总而言之，抑制星形胶质细胞α2-NKA活性，可以减弱星形胶质细胞反应性来防止神经退行性变。这个研究也表明，靶向反应性星形胶质细胞或抑制α2-NKA有望用于神经退行性疾病的治疗。
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