北京专业的白癜风医院 http://bdfyy999.com/摘要
近年来,国内外的核酸药物的研发企业,备受资本市场青睐,不断有核酸药物领域的并购交易、产品授权引进、和风险投资机构的积极投资。核酸药物作为极具潜力的新一代创新药,也屡获美国FDA和欧洲EMA批准上市,为缺乏有效治疗手段的遗传病和罕见病带来曙光。
本期稳正资产投资总监JasonTang将为大家详细介绍核酸药物的发展历程、获批产品、以及国内外主要研发企业的基本情况。
01
背景:核酸药物及发展历史
(1)核酸药物定义
核酸(NucleicAcids)是细胞内负责人体内遗传信息的携带、编码和传递的生物大分子,分为脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)两大类。核酸不仅是遗传信息的载体,通过转录/逆转录和翻译指导生物体内蛋白质的合成,而且还对生物体的生长、发育、遗传、变异等众多生命活动起着决定性作用。
核酸药物是指人为设计的具有疾病治疗功能的DNA或RNA,其通过作用于致病靶基因或者靶mRNA,从根源上调控致病基因的表达,达到疾病治疗的目的。核酸药物主要有反义核酸(antisenseoligonucleotide,ASO)、小干扰RNA(smallinterferenceRNA,siRNA)、微小RNA(microRNA,miRNA)、小激活RNA(smallactivatingRNA,saRNA)、信使RNA(message,mRNA)、RNA适配体(RNAaptamer)、核酶(ribozyme)、抗体核酸偶联药物(antibody-siRNAconjugateARC)等。
(2)核酸药物发展史
年2月28日,剑桥大学的科学家沃森(JamesD.Watson)和克里克(FrancisH.CCrick)宣布揭示遗传物质DNA的双螺旋结构,并因此于年获得诺贝尔生理学或医学奖。年,JacobBrenner证实mRNA的存在,其充当遗传密码的转录本,复制DNA编码的信息并指导蛋白质的合成。破解DNA和发现mRNA后的很长时间,核酸药物开发的进展都十分缓慢。年哈佛大学科学家Zamecnik利用一段十三聚体反义寡核苷酸(ASO)添加到感染劳斯肉瘤病毒(RSV)的鸡胚成纤维细胞组织培养物中,成功抑制了病毒基因的表达。这是第一次人为设计的核酸分子起到抗病毒复制的作用,往后的二十年里,科学家一直在探索核酸药物在体外、动物模型和人类临床试验的应用。
直到年,第一款核酸药物Fomivirsen获得FDA的批准上市,该药是由Inois和诺华合作研发的反义寡核苷酸药物(ASO),用于治疗巨细胞病毒视网膜炎(CMV)。年,首个RNAAptamer药物(Pegaptanib)获批用于治疗湿性老年黄斑病变患者的视力下降。然而,第一款ASO药物Fomivirsen和RNAAptamer药物Pegaptanib的获批,并没有加速全球核酸药物的商业化。年,因为免疫原性和递送系统的问题无法取得突破,大药厂如诺华、罗氏、辉瑞和雅培相继中止了RNA药物的研发。直到年开始,随着核酸递送系统的优化,才相继有数款ASO药物获批上市,核酸药物商业化的速度明显加快。年8月,FDA又开了批准siRNA药物Patisiran的先河,短短两年时间便有3款siRNA药物获批上市,核酸药物迎来了高光时刻。
图1.核酸药物发展历程(图片来自中金公司研报)
02
核酸药物优势:核酸药物有望开启继小分子、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。
(1)核酸药物与传统药物对比的优势
核酸药物不同于传统的小分子或者抗体药物,在成药靶点数量(见图2)、药物设计周期、靶向特异性、高效和持久性等方面有着无与伦比的优势(见表1),使得主动设计药物从核酸水平进行疾病的根本治疗成为可能,有望开启继小分子、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。
表1.核酸药物与传统药物相比的优势
图2.大量蛋白靶点目前没有对应药物(图片来自广发证券研报)
(2)核酸药物成药面临的问题和部分解决方案
前面说到,核酸药物的开发并不是一帆风顺的,增加核酸药物在人体内的稳定性、提高组织渗透性、递送的靶向性和效率等一直是阻碍核酸药物开发的关键问题。随着核酸药物研究的深入和实践中的不断优化,有效的技术手段逐渐被应用于解决这些难题(见图3)。
图3.核酸药物开发面临的一些问题和解决方案(图片来源于中金公司研报)
03
成果初显:已获批核酸药物与市场表现
截至年11月18日,全球获批的核酸药物仅有十几款,整个核酸药物领域还处于比较早期的阶段。获批数量最多的两大类型核酸药物分别为反义寡核酸药物(ASO)和小干扰RNA药物(siRNA)。
(1)已获批的ASO药物
ASO药物实质上是单链DNA,或者DNA与RNA杂合链。可以ASO直接和mRNA、miRNA或pre-mRNA等靶序列结合,通过诱导降解、空间位阻来、核酶间接调节等方式调控基因表达,从而达到治疗目的。年获批的ASO药物Fomivirsen是人类历史上第一个核酸药物,具有跨时代的意义。略微遗憾的是,因为高效抗逆转录病毒疗法的出现,Fomivirsen的适用人群艾滋病患者的巨细胞病毒视网膜炎患者数量大幅下滑,诺华公司于年开始停止其在全球范围内的销售。
年以后,ASO药物迎来了春天,有6款药物相继获批,适应症主要是严重的遗传性疾病,如家族性高胆固醇血症、杜氏肌营养不良症、脊髓性肌萎缩症、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性、家族性高乳糜微粒血症等。ASO药物因为其突出的疗效,在全球市场上取得不错的销售成绩(图4)。
图4.截至年底已获批上市的ASO核酸药物(图片来源于中金公司研报)
最具代表性的ASO药物无疑是年在美国获批上市的Nusinersen(中文名为诺西那生钠注射液)。该药用于治疗脊髓性肌萎缩(spinalmuscularatrophy,SMA),年销售额就高达19亿美元,从年问世以来,3年的累计销售额达到47亿美元,是全球最畅销的核酸药物。此外,Sareptae公司开发的一款针对杜氏肌营养不良症(DuchenneMuscularDystrophy,DMD)ASO药物Golodirsen于年也取得了全球销售额13万美元的不菲成绩。
(2)已获批的siRNA药物
小干扰RNA(siRNA)是核酸药物研发的另一个热点领域。与ASO由DNA或DNA+RNA组成不同,siRNA是双链RNA组成,可通过与Argonaute2(AGO2)蛋白结合形成siRNA诱导沉默复合体(siRNA-inducedsilencing