流行病学
脊髓性肌萎缩症（SpinalMuscularAtrophy，SMA）是一种常染色体隐性遗传病。其患病不分地域、种族、性别和年龄，主要由位于5q13.2的运动神经元存活基因1(survivalmotorneurongene1，SMN1)突变导致SMN蛋白功能缺陷所致的遗传性神经肌肉病，以脊髓前角运动神经元退化变性和丢失导致的肌无力和肌萎缩为主要临床特征。
SMA发病率为1/~1/，携带率为1/50~1/40。若父母皆为隐性基因携带者，则子女得此病机率均为1/4。目前中国的患者大约有3~5万人，携带者则预计几千万。
发病机制
95%的SMA由SMN1基因第7外显子纯合缺失突变所致；约5%由SMN1复合杂合突变所致。
SMN1的同源基因SMN2，与SMN1在基因组上仅有5个碱基的差别，特别是外显子7上的一个碱基差异，使得翻译时，SMN2基因跳过外显子7，产生的mRNA编码一种不稳定的SMN△7蛋白，最终仅能产生少量包含外显子7的正常功能SMN蛋白。相应的，SMN1基因转录、翻译后能够产生足够正常功能的SMN蛋白。
SMA患者中，SMN1基因缺失或突变，会最终导致其SMN蛋白的表达不足。
SMN1基因与SMN2基因在染色体上位置图
SMN1与SMN2翻译SMN蛋白功能
SMN1是SMA的致病基因，SMN2是SMA的修饰基因。国内外SMA患者管理共识均将SMN2拷贝数作为SMA诊断的标准之一，同时SMN2拷贝数可以预测疾病严重程度并作为新生儿筛查后的治疗决策。
研究表明，SMN2基因拷贝数与功能性SMN蛋白水平相关，与疾病严重程度呈负相关。即拷贝数越多，疾病严重程度越轻，进展越缓慢，生存期越长，预后越好。
临床诊断
根据患者的发病时间和临床症状(肌肉活动的最高运动功能,即坐和行走的情况),SMA一般可以分为4种类型:SMA1(OMIM:)、SMA2(OMIM:)、SMA3（OMIM:）和SMA4（OMIM:），前3型为儿童期发病。
SMAI型（Werding-Hoffman）即SMA婴儿型，是最严重的亚型（重型），发病急、进展快。通常于出生后6个月内发病，表现为广泛的肌肉严重无力，患儿出生时躯干和肢体活动很少，全身弛缓，肌张降低，不能站坐，多因喂养和呼吸困难于2岁内死亡；SMAI型约占被诊断的SMA患者的一半。SMN1基因缺失的比例在SMAI型患者中最高。
SMAⅡ型为慢性婴儿型，又称中间型，一般在出生后6个月起病，能坐但不能站立行走，病程进展缓慢，可以存活到少年期（10-20岁）。在2岁以前所有病例都已有明显症状；所有患儿都显示出肌张力过低，伴松弛性肌肉无力，腱反射消失与肌肉束颤，后者在幼儿中不容易察觉，可有吞咽困难，患儿往往因呼吸道并发症在早年夭折，但也有病情进展自发停顿的，使患儿处于永久性非进展性的无力状态中。
SMAⅢ型为青少年型（轻型），又称Kugelberg-Welander病，在儿童期才出现症状，症状表现具有很大的异质性：患者出生18个月后方发病，能够站立和行走，可发现翼状肩，“鸭步”等四肢近端肌无力表现，类似于肌营养不良症，有典型的Cower征，可存活至成年，以后多因呼吸肌麻痹或全身功能衰竭死亡；
SMAⅣ型为成人型（极轻型），常于20-30岁后起病，起病与进展隐匿，以肌无力为主：呈缓慢逐渐发生的上下肢近端无力和肌肉萎缩，预后相对良好。
SMA的诊断以分子遗传学检测为基础。当患者因典型临床症状被怀疑为SMA时，应当首先考虑进行基因检测。诊断流程如下：SMA诊断流程
实验室指标
1.基因诊断
SMN基因的分子遗传学检测是确认的一个重要手段，也是进行产前诊断的必备技术。由于其无创性，是临床首选的确认方法。正常人群中两条同源染色体上各有一个SMN1拷贝，5-8%人群中两个SMN1拷贝存在于同一染色体上（即“2+0”型携带者）。一条染色体上SMN2的拷贝数从0-5个不等。95-98%的SMA患者存在SMN1基因纯合缺或SMN1转变为SMN2，其特征为两个SMN1拷贝的7号外显子缺失。2%-5%的SMA患者存在一个SMN1拷贝的7号外显子缺失或更大片段的缺失，合并SMN1的基因内突变。目前SMA诊断的首选方法是采用PCR-RFLP、PCR-DHPLC或MLPA对SMN1基因7号外显子缺失检测。对于PCR-RFLP、PCR-DHPLC或MLPA检测结果为SMN1基因7号外显子存在1个拷贝的病例，采用PCR+测序的方法对基因编码区进行突变分析，确定点突变或小的插入/缺失。2.生化指标：常规的血清酶检测主要包括肌酸激酶、乳酸脱氢酶和肌酸激酶同工酶。部分SMA3型患者枯叶出现肌酸激酶和肌酸激酶同工酶轻中度增高（肌酸肌酶常在正常值上限5倍以内），其他SMA患者无肌酶谱异常。3.电生理脊肌萎缩症患者神经肌电图表现为典型的神经源性损害。静息时可见纤维颤动波和正锐波，偶见束颤电位，规律自发性运动单元活动电位是SMA的肌电图特征性改变，在SMA1型患者中多见，也可见于部分SMA1型患者；轻微收缩时可见运动单位时限增宽，波幅增高，多相波增多；大力收缩可见部分干扰相。神经传导速度正常。4.肌活检可见肌纤维萎缩，I型代偿性肥大肌纤维及同型肌群化（慢性病例）遗传咨询
SMA是一种常染色体隐性遗传疾病。患儿父母通常各自只有一个SMN1基因有缺陷，所以并不感染SMA，也不会表现出患病的症状，他们被称作为携带者。当父母双方都是缺陷基因的携带者，并且各自把这个基因遗传给了孩子，才会导致孩子获得了两个有缺陷的基因拷贝而染病。最常见的SMA是由5号染色体上的SMN1（SurvivalMotorNeuron运动神经元存活)基因突变所引起，因此也被称作5q型SMA。常规人群，约每50人中就有1个是SMA致病基因的携带者，父母同为携带者，他们每次怀孕都有：25%的几率孩子会是SMA患者，50%的几率孩子会是SMA致病基因携带者，25%的几率孩子会是健康的。具体风险评估如下：
1.若SMA患者明确为SMN1基因7号外显子纯合缺失，父亲和母亲可能同时为SMN1基因杂合缺失携带者；或其中一人为杂合缺失携带者而另一人为“2+0”型携带者；或其中一人为杂合缺失携带者，而患儿为新发缺失突变。2.若SMA患者SMN1基因7号外显子拷贝数为1，合并SMN1的基因内突变，则父亲或母亲一方为SMN1基因杂合缺失携带者，另一方的SMN1基因7号外显子拷贝数为2，需进行测序明确是否存在与患儿一致的基因内突变；若父亲或母亲外周血DNA中未发现与患儿一致的基因内突变，则父亲或母亲可能为生殖腺嵌合情况，或患儿为新发基因内突变。由于无特异性治疗方案，只能对症和支持治疗。建议在先证者遗传诊断明确的基础上行产前诊断或胚胎植入前遗传学诊断助孕。
崔向荣，副主任医师，医学博士，医学遗传学博士后，硕士研究生导师，美国爱荷华大学医学院访问学者，捷克国家自然科学基金项目评审专家，中医傅青主女科流派传承人。本